中景集團(tuán)
1 概述
1937年，土耳其皮膚科醫(yī)生（Behcet）首先報(bào)告了一種以口、眼、外陰病變?yōu)樘攸c(diǎn)的疾病。之后，以他的名字命名此病，即白塞病（Behcet's disease，BD）。
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白塞病，又稱白塞氏綜合征、貝赫切特綜合征、絲綢之路病，屬于免疫系統(tǒng)疾病，是血管炎的一種。該病可累及全身血管，侵害到口腔、關(guān)節(jié)、眼睛、腸胃和神經(jīng)等多個(gè)器官。起初癥狀不太明顯，如口腔潰瘍等癥狀很容易被忽視，累及到眼睛、關(guān)節(jié)的時(shí)候又以為是單純的眼部發(fā)炎和關(guān)節(jié)疼痛，容易造成誤診。很多患者誤到口腔科、眼科、消化科等求診多年無果，后來到風(fēng)濕科確診為白塞病時(shí)身體已經(jīng)遭受了重創(chuàng)。
這一疾病在日本、中國(guó)、土耳其、伊朗等地的發(fā)病率較高，發(fā)病范圍與古代絲綢之路的線路基本吻合，故而得名“絲綢之路病”。該病雖較為罕見，但容易導(dǎo)致全身各個(gè)系統(tǒng)的病變，嚴(yán)重的會(huì)致人完全失明、腦萎縮甚至死亡。雖大多數(shù)白塞病患者都可伴有外生殖器潰瘍，但它并不是性病，而是一種自身免疫性疾病，是不具有傳染性的。
本病以25～35歲年輕人多見，男女比例相近。男性略多于女性且病情可能比女性嚴(yán)重。發(fā)病遍及世界各國(guó)，東方國(guó)家略高于西方國(guó)家，根據(jù)有關(guān)報(bào)道，我國(guó)的發(fā)病率為0.14%。
2.1?遺傳易感性
BD具有一定遺傳基因易感性。人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B51/B5陽性可顯著增加BD風(fēng)險(xiǎn)。HLA-B15、HLA-B27、HLA-B57或HLA-26陽性與發(fā)生BD風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，HLA-B49或HLA-A03陽性與發(fā)生BD風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。ICAM-1、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶1（endoplasmic reticulum aminopeptidase，ERAP1）、VEGF、白介素（IL）-10、IL-23受體等基因多態(tài)性和家族性地中海熱（Mediterranean fever，MEFV）基因錯(cuò)義突變可能與BD相關(guān)。TNFAIP3單基因減功能突變導(dǎo)致A20單倍劑量不足，引起早發(fā)性復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍及胃腸道潰瘍等BD樣臨床表現(xiàn)。
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2.2?感染因素
T細(xì)胞和（或）抗體可能通過識(shí)別宿主與感染微生物的熱休克蛋白共同存在的表位，從而觸發(fā)和（或）延續(xù)BD。研究顯示，鏈球菌、幽門螺桿菌、單純皰疹病毒、EB病毒或細(xì)小病毒B19 DNA等可能在觸發(fā)和（或）延續(xù)BD發(fā)揮作用。
2.3?固有免疫應(yīng)答改變
活動(dòng)性BD患者單核細(xì)胞上Toll樣受體2和4活性增加，腸道病灶表達(dá)Toll樣受體2和4 mRNA水平增加。BD患者可出現(xiàn)血清MBL水平降低和MBL基因突變。MBL不足可能導(dǎo)致BD患者抗微生物免疫應(yīng)答受損。
2.4?炎癥因子和細(xì)胞免疫應(yīng)答
Th1、Th2、Th17應(yīng)答可能同時(shí)在BD中發(fā)揮作用。BD患者外周血CD4∶CD8比值相對(duì)降低，抑制性T細(xì)胞比例相對(duì)降低，γδT細(xì)胞數(shù)量增多。活動(dòng)性葡萄膜炎BD患者眼液中存在IL-2、IL-6、IL-17和腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎癥因子。血清IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、VEGF和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平可能與疾病活動(dòng)性有關(guān)；活動(dòng)性腦白塞（Neuro-behcet disease，NBD）患者腦脊液IL-6水平升高。BD患者體內(nèi)活化T細(xì)胞對(duì)自發(fā)和CD95介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡存在耐受性。
2.5?自身抗體和免疫復(fù)合物形成
BD患者可能出現(xiàn)針對(duì)口腔黏膜抗原、內(nèi)皮細(xì)胞、?T細(xì)胞共刺激分子CTLA-4、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體、驅(qū)動(dòng)結(jié)合蛋白、視網(wǎng)膜S抗原等自身抗體。其他可疑BD視網(wǎng)膜自身抗原包括α-原肌球蛋白、光感受器間視黃醇結(jié)合蛋白、硒結(jié)合蛋白。
2.6?內(nèi)皮活化和凝血功能改變
內(nèi)皮功能異常是BD的特征性表現(xiàn)。受累血管內(nèi)皮細(xì)胞活化是BD血管炎和血栓形成的調(diào)節(jié)器。BD患者血清、紅細(xì)胞、滑液和房水中一氧化氮及代謝產(chǎn)物濃度升高，進(jìn)而激活內(nèi)皮細(xì)胞。BD患者血漿中活化蛋白C（activated protein C，APC）和可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白濃度降低，可能與全身性高凝狀態(tài)相關(guān)。
2.7?其他
BD患者中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞活性增強(qiáng)，黏附分子和細(xì)胞因子分化和表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。BD患者免疫細(xì)胞存在DNA甲基化改變，提示表觀遺傳學(xué)改變可能在BD病理生理方面亦發(fā)揮一定作用。
BD可見于我國(guó)各類人群，從青少年到老人都可患病，中青年更多見，男女均可發(fā)病。
3.1?黏膜病變?幾乎所有患者均有復(fù)發(fā)性口腔阿弗他潰瘍，常為多發(fā)，累及范圍較廣；潰瘍有疼痛感，呈圓形，邊界清晰，有黃白色壞死基底，周圍可有紅斑，大潰瘍可遺留瘢痕。生殖器潰瘍是BD特異性病變，見于75%或以上患者，其復(fù)發(fā)頻率通常低于口腔潰瘍；潰瘍深大，疼痛劇，愈合慢，更易形成瘢痕，常累及外陰、陰道、肛周、宮頸、陰囊和陰莖等處。
3.2?皮膚病變?見于75%以上患者，可表現(xiàn)為痤瘡樣皮損、丘疹-囊泡-膿皰疹、假性毛囊炎、血栓性淺靜脈炎、壞疽性膿皮病型病變、多性紅斑樣病變及紫癜樣皮疹。結(jié)節(jié)性紅斑樣皮損和針刺試驗(yàn)陽性是特征性的皮膚體征。部分患者可有甲翳毛細(xì)血管異常，主要為毛細(xì)血管擴(kuò)張。
3.3?眼部損害?見于25%～75%患者，表現(xiàn)為視物模糊、視力減退、眼球充血、 疼痛、畏光流淚、異物感、頭痛等。葡萄膜炎常常是BD顯著性體征，常雙側(cè)受累、呈發(fā)作性，累及全葡萄膜炎，孤立性前葡萄膜炎少見。前房積膿見于約20%患者，可伴有視網(wǎng)膜血管炎。后葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、血管閉塞和視神經(jīng)炎可能造成不可逆的視覺損害，以致失明。
3.4?血管損害?基本病變?yōu)檠苎祝衫奂把h(huán)系統(tǒng)中所有大小的動(dòng)靜脈血管。血管周圍和血管內(nèi)炎癥可導(dǎo)致出血、管腔狹窄、靜脈血栓、動(dòng)脈擴(kuò)張或動(dòng)脈瘤。肺動(dòng)脈近端大分支的肺動(dòng)脈瘤是BD最常見的肺血管病變，可表現(xiàn)為咯血、咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和胸膜炎性痛。肺動(dòng)脈瘤體破裂時(shí)可形成肺血管-支氣管瘺，致肺內(nèi)出血，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡。少部分患者可出現(xiàn)Hughes-Stovin綜合征，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈血栓形成和肺動(dòng)脈瘤伴周圍血栓性靜脈炎。
3.5?胃腸道損害?常見癥狀包括腹痛、腹瀉和血便，與炎癥性腸病難以鑒別。可累及全消化道，表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)潰瘍，可繼發(fā)腸出血或穿孔。
3.6?神經(jīng)系統(tǒng)損害?見于不足10%患者，分為炎癥性腦實(shí)質(zhì)性損害或繼發(fā)于腦血管病變的非腦實(shí)質(zhì)性損害。腦實(shí)質(zhì)性損害主要由皮質(zhì)脊髓束、腦干、室周白質(zhì)、脊髓和基底節(jié)病變所致，常為亞急性，表現(xiàn)為頭痛、行為改變及腦實(shí)質(zhì)病變區(qū)域相應(yīng)的功能障礙。腦干損害（可擴(kuò)展到中腦、基底節(jié)和間腦）表現(xiàn)為局灶性病變或萎縮、眼肌麻痹、顱神經(jīng)病變、小腦或錐體功能障礙等體征或癥狀。非腦實(shí)質(zhì)性損害表現(xiàn)為腦靜脈血栓形成、顱內(nèi)高壓綜合征（假性腦瘤）、急性腦膜綜合征，以及罕見的由動(dòng)脈血栓形成、動(dòng)脈夾層或動(dòng)脈瘤引起的腦卒中。
3.7?關(guān)節(jié)炎?約半數(shù)患者會(huì)發(fā)生非侵襲性、非對(duì)稱性且通常非變形性關(guān)節(jié)炎，常累及大、中關(guān)節(jié)，包括膝、踝和腕關(guān)節(jié)。HLA-B27陽性患者可累及骶髂關(guān)節(jié)，需與強(qiáng)直性脊柱炎鑒別。
3.8?其他?可有發(fā)熱、乏力和不適感等全身癥狀。附睪炎、輸卵管炎、精索靜脈曲張和腎臟損害見于少部分BD患者。腎臟損害疾病譜包括腎臟淀粉樣變性、IgA腎病、新月體性腎小球腎炎、腎臟血管病變和間質(zhì)性腎炎。心臟損害較少見，可發(fā)生心包炎、心肌炎、冠狀動(dòng)脈炎（瘤）、心內(nèi)膜炎、室性心律失常等。內(nèi)耳受累可引起耳鳴、頭暈、聽力損失甚至耳聾。
4.1?實(shí)驗(yàn)室檢查
白塞病無特異性實(shí)驗(yàn)室異常。活動(dòng)期可有紅細(xì)胞沉降率（ESR）增快、C反應(yīng)蛋白（CRP）增加；部分患者冷球蛋白陽性，血小板凝集功能增強(qiáng)。HLA-B51陽性率57％~88％，與眼、消化道病變相關(guān)。
4.2?針刺反應(yīng)
用20號(hào)無菌針頭在前臂屈面中部斜行刺入約0.15 cm沿縱向稍作捻轉(zhuǎn)后退出，24～48h后局部出現(xiàn)直徑＞2mm的毛囊炎樣小紅點(diǎn)或膿皰疹樣改變?yōu)殛栃浴４嗽囼?yàn)特異性較高且與疾病活動(dòng)性相關(guān)，陽性率為60％~78％。靜脈穿刺或皮膚創(chuàng)傷后出現(xiàn)的類似皮損具有同等價(jià)值。
4.3?特殊檢查
神經(jīng)白塞病常有腦脊液壓力增高，白細(xì)胞數(shù)輕度升高。腦CT及磁共振（MRI）檢查對(duì)腦、腦干及脊髓病變有一定幫助，急性期MRI的檢查敏感性高達(dá)96.15％，可以發(fā)現(xiàn)在腦干、腦室旁白質(zhì)和基底節(jié)處的增高信號(hào)。MRI可用于神經(jīng)白塞病診斷及治療效果隨訪觀察。胃腸鋇劑造影及內(nèi)窺鏡檢查、血管造影、彩色多普勒有助診斷病變部位及范圍。
5.1?1990年國(guó)際BD分類診斷標(biāo)準(zhǔn)?反復(fù)口腔潰瘍+其他?4?項(xiàng)臨床表現(xiàn)中至少2項(xiàng)者，可診斷為本病。注意每項(xiàng)臨床表現(xiàn)需除外其他疾病。見表1。
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5.2?2013年國(guó)際BD評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)?總分值≥ 4分，可診斷BD。注意每項(xiàng)評(píng)分指標(biāo)均需除外疾病。見表2。
5.3?2014年NBD國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)?
NBD確診標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足以下3個(gè)條件：（1）符合1990年國(guó)際BD分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）BD相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征伴異常的影像學(xué)和（或）腦脊液表現(xiàn)；（3）除外引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的其他疾病。NBD可能標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足以下條件之一：（1）具有全身性BD和特征性神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)， 但未滿足1990年國(guó)際BD分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合1990年國(guó)際BD分類診斷標(biāo)準(zhǔn)， 具有非特征性神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)。
貝赫切特綜合征需要與其他許多疾病進(jìn)行鑒別，包括：
6.1?其他原因?qū)е碌?/span>口腔潰瘍：一些口腔科局部疾病或全身疾病可導(dǎo)致口腔潰瘍，如口腔感染、維生素缺乏等，需與僅表現(xiàn)為口腔潰瘍的早期貝赫切特綜合征進(jìn)行鑒別。
6.2?其他原因?qū)е碌?/span>虹膜炎：如眼部結(jié)核感染、眼科局部疾病引起的虹膜炎、其他風(fēng)濕免疫病導(dǎo)致的虹膜炎等，需與僅表現(xiàn)為虹膜炎的貝赫切特綜合征進(jìn)行鑒別。
6.3?脊柱關(guān)節(jié)炎：脊柱關(guān)節(jié)炎常表現(xiàn)為下肢單個(gè)關(guān)節(jié)或3個(gè)以下關(guān)節(jié)的腫脹疼痛，伴活動(dòng)受限，可伴虹膜炎或結(jié)節(jié)紅斑，需與以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的貝赫切特綜合征進(jìn)行鑒別。
6.4?其他原因?qū)е碌?/span>消化道潰瘍：如腸道結(jié)核感染、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸道淋巴瘤等，需要與以腸道癥狀為主要表現(xiàn)的貝赫切特綜合征進(jìn)行鑒別。
6.5?系統(tǒng)性紅斑狼瘡：系統(tǒng)性紅斑狼瘡可表現(xiàn)為反復(fù)口腔潰瘍、虹膜炎、關(guān)節(jié)炎、皮疹等等，需要與出現(xiàn)多個(gè)器官受累的貝赫切特綜合征進(jìn)行鑒別。
6.6?動(dòng)脈炎：常出現(xiàn)大動(dòng)脈受累，需要與以動(dòng)脈瘤或者血栓為主要表現(xiàn)的貝赫切特綜合征進(jìn)行鑒別。
6.7?急性腦血管病：如常見的高血壓或房顫等導(dǎo)致的急性腦血管病，包括腦出血、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦栓塞等，俗稱“腦卒中”，這些需要與表現(xiàn)為抽搐、偏癱、神經(jīng)精神癥狀的貝赫切特綜合征進(jìn)行鑒別。
6.8?結(jié)核感染：常表現(xiàn)為肺結(jié)核、腸道結(jié)核，可伴結(jié)節(jié)紅斑、虹膜炎等表現(xiàn)，需要與以消化道潰瘍、結(jié)節(jié)紅斑為主要表現(xiàn)的貝赫切特綜合征進(jìn)行鑒別。
6.9?病毒感染：如HIV病毒感染等，可表現(xiàn)為皮疹、口腔潰瘍、全身乏力、消瘦等，需要與以全身癥狀為主要表現(xiàn)的貝赫切特綜合征進(jìn)行鑒別。
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